Nature重磅!诱导多能干细胞治疗帕金森猴,两年内效果显著

2017-09-05 14:37

  干细胞疗法为帕金森患者带来了新希望。

  日本研究人员将iPSC分化的神经元移植到帕金森病猴子中,使它们在两年内症状得到显著改善,并且没有产生任何危险的副作用。研究人员计划在不久后开展临床实验。这篇报道发表在Nature期刊上。


(分泌多巴胺的脑细胞的损耗造成了帕金森运动障碍)B. Bick, . Poindexter, UTMed. School/SPL

帕金森与干细胞疗法

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经退行性疾病,其最主要的病理改变是黑质纹状体多巴胺(dopamine, DA)能神经元死亡, DA分泌显著减少进而导致患者运动能力损伤。目前的治疗方法只能改善疾病症状,无法消除病因。8月30日,日本科学家报告的一项疗法为患者带来了新希望。在这项发表于Nature期刊上的研究中,科学家将由人类诱导多能干细胞(iPS)制成的神经元移植到帕金森病猴子中,使它们在两年内症状得到显著改善,并且没有产生任何危险的副作用。日本京都大学的干细胞科学家JunTakahashi领导了这项研究,他的团队计划在不久后开展临床实验。

多能干细胞具有分化出多种细胞组织的潜能。由于帕金森病患者多巴胺能神经元死亡,研究人员一直试图让多能干细胞补充缺失的多巴胺神经元,从而阻止甚至逆转疾病进展。此前的研究表明,人类胚胎干细胞具有这种功能,但是使用胎儿组织治疗存在伦理问题。而通过诱导多能干细胞(iPSC),能够诱导成年细胞进入于胚胎样的状态,不仅具有相同的多能性,同时也避免了伦理问题。

研究结果:帕金森猴症状改善显著

在这项研究中,Takahashi的团队将健康人群和帕金森患者的iPS细胞转化为能产生多巴胺的神经元。然后将这些细胞移植到猕猴帕金森模型中。移植的脑细胞存活了至少两年,并与猴子的脑细胞形成了连接,被细胞治疗的猴子运动能力得到显著改善。

猴子的行为分析。图片来源:Nature

更令人惊喜的是,Takahashi的研究小组没有观察到移植细胞有发育成肿瘤的迹象——这是多能细胞治疗面临的一个最关键问题。并且,细胞移植也没有引发严重的免疫反应。

此外,研究人员还发现供体细胞的质量对DA神经元的存活有很大的影响。具体来说,他们找到11个可以标志细胞质量的基因。其中一个基因是Dlk1。研究人员表示,Dlk1是由胚胎干细胞制成的DA神经元移植到大鼠时细胞质量的预测标志之一。他们在移植到猴子的DA神经元中也发现了Dlk1。研究人员希望在未来的临床实验中Dlk1能用来评估细胞质量。

iPS来源的多巴胺神经元祖细胞在体内的生长和存活情况。图片来源:Nature

临床试验:明年年底前开启

Takahashi希望能在明年年底前开始临床试验。这是首个利用iPS细胞治疗帕金森病的临床实验。在2014年,一名70多岁的日本妇女曾首次利用iPS细胞治疗黄斑变性。

理论上,iPS细胞可以为个体患者量身定制,从而避免对外来组织可能出现的免疫反应。但Takahashi指出,定制iPS细胞的制作成本很高,而且需要花几个月的时间来获得和生长。因此,他的团队计划从健康人那里建立iPS细胞系,然后利用免疫细胞生物标志物与帕金森患者匹配,希望能尽量减轻免疫反应。

在Nature communications的一篇相关研究中,Takahashi的团队将来自不同猕猴的iPS细胞来源的神经元植入猴体中。他们发现,携带相似白细胞标志的猴子之间的移植触发的免疫反应更加温和。

其他相关研究

2017年6月,郑州大学第一附属医院的研究人员将把 400 万个未成熟人类胚胎干细胞的神经元(注:即神经前体细胞,可分化成为多巴胺神经元)注入帕金森病患者的大脑,是全球首个基于配型使用的人胚胎干细胞分化细胞治疗帕金森病的临床研究。也是中国为数不多经过国家卫计委临床备案的干细胞临床研究项目。

澳大利亚也在开展相关的试验。一些研究人员已经表示担心未成熟的移植细胞会发生肿瘤引起的突变。加州卡尔斯巴德国际干细胞公司(为澳大利亚试验提供细胞来源)首席科学官罗素·凯恩(Russell Kern)表示,在临床前工作中,97%的细胞会成为多巴胺释放细胞。

来自美国加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究所的干细胞生物学家珍妮·洛林(Jeanne Loring)也在计划对帕金森病进行干细胞试验,他们担心澳大利亚和中国试验使用的是神经前体,而不是完全致力于成为多巴胺生产细胞的ES来源细胞。Loring说,前体细胞可能会变成其他类型的神经元,并且可能在其分裂过程中累积危险突变。

美国,瑞典和英国的团队也正在规划试验,将由胚胎干细胞制成的产生多巴胺的神经元移植到人体内。以前建立的胚胎干细胞系具有很好的研究成果,可以大量生长,所以所有试验参与者都可以接受标准化治疗。

纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的干细胞科学家洛伦兹·史泰勒(Lorenz Studer)正在研究将使用由胚胎干细胞制成的神经元进行试验,他说仍有待解决的问题,例如每个移植手术需要细胞。但他说最新的研究是“我们准备向前迈进的一个标志”。

参考资料:

·        Human iPScell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model

·        Reprogrammedcells relieve Parkinson's symptoms in trials

·            Trials of embryonic stem cells to launch inChina