干细胞可以逆转心脏衰老

2017-08-29 09:25

814日发表在欧洲心脏杂志(European Heart Journal)上一项由Cedars-Sinai Heart Institute研究所所长Eduardo Marbán博士领导研究的结果表明,将老年大鼠的心脏干细胞注入老鼠的心脏可以帮助逆转天然的心脏衰老过程。

图片来源:Cedars-Sinai

端粒,紫色染色,是保护我们的染色体免受伤害的保护伞。随着年龄的增长,它们变得更短。

细胞衰老是心脏老化过程的主要原因,其特点是缩短了端粒,即染色体上的末端。端粒缩短与心脏功能障碍和肥大相关,心肌细胞增殖受损,间质纤维化,从而最终导致再生能力的下降

在最新的动物研究中,美国锡达斯-赛奈心脏研究所的研究人员从刚出生的实验鼠身上提取出心脏干细胞(心肌球来源细胞),并将这些心脏干细胞注入平均年龄为22个月大的实验鼠心脏中。另一组同样年龄的实验鼠则接受安慰剂治疗,其心脏内被注入生理盐水。22个月大的实验鼠相当于人类的老年时期。

注射了心肌球来源细胞的大鼠与对照组相比,变化如下:

心脏功能得到很大的改善

端粒酶的活性增加,端粒长度延长

锻炼能力提高了20%,体重减少了30%

毛发再生能力更强

这些结果表明,年轻的心肌球来源细胞可通过心脏基因表达、心脏功能、运动能力和系统生物标记物等方法恢复衰老动物的活力。

值得注意的是,干细胞治疗与由端粒酶活化引起的心脏细胞端粒延长有关。有希望的是,老年捐赠者的人类心脏细胞与年轻的CDCs共同培养时也发现了恢复活力。

遗传分析确定了涉及组织衰老和细胞衰老途径的168种基因中37%的表达的治疗相关变化,主要是涉及细胞周期控制和免疫应答的基因。作者在发表的论文中写道:大多数与CDC有关的变化(85.5%)定向地概括了年轻动物的基因表达模式。

关于心脏干细胞

大量研究证明哺乳动物心脏中存在心脏自身干细胞,而且从大鼠、小鼠、狗、猪和人类心肌中分离出一些具有不同特征的心脏干细胞,每8000~20000个心肌细胞或每32000~80000个心脏细胞中有一个心脏干细胞,参与心脏的自我更新和内源性修复,已成为近年来的研究热点。

心脏干细胞的发现

●2003年,Beltrami等从大鼠心脏中分离出一种c-Kit+细胞,证明它们在体外的集落生成和多能性,以及在心肌梗死后它们参与心肌和血管再生的能力。

随后,Oh等在小鼠心脏内分离出一种Sca-1+细胞,它们不仅能在体外分化成心肌细胞,而且将其注入心肌梗死区后也能在体内分化成心肌细胞,改善心脏功能。

●2004年,Messina[6]在小鼠心脏、成人心房和心室活检标本中分离出一种未分化的细胞,这些细胞在传代培养中可以自我黏附成簇为心肌细胞球”(cardiospheres)

●2005年,Laugwtiz等利用Islet-1转录因子作为细胞标记物从小鼠中分离出一种心脏前体细胞,这些细胞不表达c-KitSca-1但能够分化成具有产生动作电位和收缩性的心肌细胞。

●2009年,Ott等在新生和成熟大鼠心脏中鉴定出SSEA-1+心脏干细胞。

●Marbán博士的团队在2009年完成了世界上第一个人类心脏干细胞输注,作为心脏病发作患者一期临床试验的一部分。

心脏干细胞特性

存在于心脏组织内能够自我更新及克隆增殖的干细胞。

具有多能分化潜力,能够分化为心肌细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞等多种细胞,对心脏的维持自我稳定及损伤修复有重要意义。

已发现多种具有不同表型特征的心脏干细胞,它们均具有参与心肌和血管再生的能力。

相对于其他成熟干细胞,心脏干细胞应该是一种更合理的心肌再生治疗的细胞来源。

图片来源:ClinicalTrials.gov

截至2017816日,在clinicaltrial.gov上检索关于心脏干细胞(cardiac stem cells)的研究多达208项。其中,美国70项,欧洲66项,中国12项,日本7项。

根据ClinicalTrials.gov上登记的情况,本次节选了研究数量排在前十一的疾病研究情况,可以看出心脏病干细胞的主要研究疾病类型为:动脉闭塞性疾病(83项)、动脉硬化(84项)、心肌疾病(48项)、冠心病(91)、冠动脉病(129)、心脏衰竭(73)、梗死(45)、心肌缺血(129)、缺血(143)、血管疾病(120)。

干细胞是人体细胞的种子,干细胞研究是近年来医学前沿重点发展领域,目前在心肌梗塞、脊髓损伤、肝硬化、糖尿病等领域展现出了良好的发展前景。

干细胞技术被公认为是继抗生素发明后医药领域又一里程碑式的重大创新技术,成为人类征服疾病最为有效的手段。未来510年,我们期待干细胞技术在医学上的应用会出现颠覆性革命。

延伸阅读:

1Nature:利用实验室培养的干细胞再生猴子心脏

doi10.1038/nature19815

在一项新的研究中,日本研究人员在实现器官再生中取得重要进展:利用猴子皮肤细胞产生的干细胞让5只患病的猕猴受损的心脏再生。相关研究结果于20161010日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Allogeneictransplantation of ips cell-derived cardiomyocytes regenerates primate hearts”

这一实验有助实现提供一种巨大的无争议的再生细胞来源以便将这些细胞移植到心脏病患者体内来治疗这些患者的目标。

图片源自:http://www.nature.com

Transplanted iPSC-CMs partially remuscularizeinfarcted cynomolgus monkey hearts.

这将会缓解从胚胎中或者从移植受者本身收集干细胞的需求。

日本研究人员在这项研究中所使用的干细胞是所谓的诱导性多能干细胞(iPSCs)。ipsCs经诱导后产生被称作心肌细胞的心脏细胞。

图片源自:http://www.nature.com

Transplantation of iPSC-CMs improves cardiaccontractile function.

ipsCs是通过促进成熟的已特化的人细胞(如皮肤细胞)返回到一种中性的幼年状态,在此状态下,它们能够产生任何其他类型的人细胞。

2Biomaterials:新技术攻克心脏干细胞疗法的一大困难

doi10.1016/j.biomaterials.2014.06.031

干细胞治疗是一种很有前途的手段,用于修复由心脏病发作导致的心脏组织损坏。然而,心脏干细胞疗法目前还存在着一大技术障碍。

图片源自:http://news.bioon.com/article/6657147.html

当进行细胞移植后,细胞保留永远是有问题的,特别是对于心脏修复来说是特别困难的,因为心脏泵可以将移植细胞冲洗出器官,那么移植的细胞要么消失,要么会在其他器官中死亡。

研究人员一直试图解决保留心脏干细胞的问题,让这些细胞在它们应该呆的地方,呆足够长的时间,并让它们安顿下来,开始工作。在2010年,研究表明,将铁纳米颗粒附加在心脏干细胞上,并使用磁场,有可能将这些移植细胞保持在应该呆的地方。

3Nature子刊:重磅!科学家研发出人工合成干细胞治疗心脏病

DOI10.1038/NCOMMS13724

图片源自:http://www.nature.com

一项刊登于国际期刊Nature Communications杂志上的研究报告中,来自北卡罗来纳州立大学、北卡罗来纳大学教堂山分校、和郑州大学第一附属医院的研究人员通过研究开发了一种新型人工合成干细胞(synthetic stem cells)用于治疗心肌梗死。人工合成干细胞可明显规避天然干细胞移植所诱发的可能有害风险。此外,人工合成干细胞可耐受快速冻融,这一特性和理念可广泛应用于其他类型的干细胞。

多项研究表明,干细胞治疗主要通过旁分泌机制(释放蛋白质和核酸等)修复损伤组织。虽然干细胞治疗的有效性已得到广泛证实,但是其疗法仍具有一定的潜在风险,例如诱导宿主肿瘤形成和免疫排斥反应。另外,干细胞自身具有易碎性、难保存性、和操作的复杂性等缺点。

任职于北卡罗来纳州立大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的本文通讯作者程柯Ke Cheng教授,一直致力于心脏干细胞的研究。这次,Cheng教授位于北卡的实验室和郑州大学第一附属医院的张金盈教授合作,研发出具备心脏干细胞分泌因子和细胞膜的人工合成干细胞,并命名为细胞模拟微粒(Cell-mimicking microparticle CMMP)。

Cheng说,我们的设计思路是从天然心脏干细胞中提取分泌因子,再和生物可降解微粒融合形成颗粒,最后包被心脏干细胞的细胞膜。我们称这种能模拟细胞治疗功能的微球为细胞模拟微粒CMMP

4Lancet:世界首次利用干细胞治疗再生出健康心肌

doi10.1016/S0140-6736(12)60195-0

来自Cedars-Sinai心脏研究所的临床试验结果表明,给病人注入他们自己的心脏来源细胞有助于受损心脏再生出健康心肌。

心脏病发作会在心肌留下疤痕。对接受实验性干细胞治疗的病人而言,这种疤痕大小显著地减少,而且健康心肌发生相当大的增加。

在接受干细胞治疗一年后,接受细胞治疗的病人心脏中疤痕大小减少24%12%不等(平均下降率约50%)。而没接受干细胞治疗的对照组病人心脏中疤痕大小没有减小。该研究的最初目标是证实其安全性,也想寻找关于这种治疗方法可能溶解疤痕与再生受损心肌的证据。尽管心脏病病人细胞治疗试验已有十年时间,但是之前一直没有取得这么好的结果。过去,我们能做的所有事情就是通过迅速打开被阻塞的动脉来最小化心脏损伤。现在,此研究表明存在一种再生治疗法,这种疗法确实可能逆转心脏病发作引起的损伤。

5SCTM:新型干细胞可治疗心力衰竭

doi10.5966/sctm.2015-0070

一种新的研究方法可传递干细胞到受损心肌细胞从而治疗严重的心脏衰竭,于727日发表在《干细胞转化医学》杂志上。

Amit Patel医学博士,他是盐湖城犹他大学心血管再生医学主任,他和他的同事们招募了60名严重的心力衰竭患者。他们随机分配48名患者到常规护理干细胞疗法组,另外12名患者只用标准疗法治疗。

研究人员指出,干细胞疗法非常安全,治疗本身没有副作用。一年之后,病人的射血分数有了适度改善。目前还不清楚这些改善是否可能有意义,Patel补充说,更大的临床试验正在进行中用来观察这种方法是否可以作为重度心衰的适用方法。